Фармакологічні аспекти наномедицини

     Основна ідея цього напряму – наноматеріали, як лікарські засоби нового покоління та контейнери для адресної доставки препаратів в біофазу дії (мішені). Що стосується першої частини то її розвиток пов’язується з відкриттям фулерену (С60). Походження терміну «фулерен» завдячено американському архітектору Річарду Фулеру, який створив напівсферичні архітектурні конструкції, що складалися з п’яти – та шестикутників. Вважається, що молекула фулерена є органічною, а кристал створений такими молекулами (фулеріт) є зв’язуючим ланцюгом між органічною та неорганічною речовинами. Поряд із сфероїдальними вуглецевими структурами в процесі синтезу утворюються також і циліндричні структури, так звані нанотрубки та наночастинки. Більшість нанотрубок складаються з декількох графітних шарів, вкладених один в один, або «надітих» на загальну вісь.

     Про високий потенціал фулеренів, нанотрубок та наночастинок з графіту для використання в біології та медицині вчені заговорили з моменту їх відкриття. Перепоною для їх вивчення була розчинність, що заважало їх введенню в організм. Для отримання водорозчинних форм в молекулу С60 вводять функціональні групи (наприклад, карбоксильну). Експерименти на тваринах показали, що фулерени та їх споріднені сполуки відновлюють нормальні функції клітин після порушень, що виникають внаслідок окисних процесів. Карбоксифулерен С60 в клітинах гепатоми (Нер 38) людини гальмує TGF-beta-індукований апоптоз за рахунок взаємодії речовини з активними формами кисню, що утворюється в мембранах. Введення людям цієї сполуки попереджує апоптоз, визваний ультрафіолетовим опроміненням та захищає мононуклеарні клітини периферичної крові від окисдативного стресу.
     Деякі похідні фулерена спроможні проникати через гематоенцефалічний бар’єр, в зв’язку з чим можуть бути використанні при лікуванні нейродегенеративних захворювань, наприклад, хвороби Паркінсона. В експериментах на білих щурах було доведено, що адукт фулерена С60 з полівінілпіролідоном не тільки попереджує загибель нейронів, але й перешкоджає порушенню довготермінованої пам’яті.
     Особлива увага дослідників приділяється створенню таких модифікацій фулеренів, які мали б виражені противірусні та антибактеріальні властивості. Для належного проникнення в клітину тварини або людини віруси використовують відповідні рецептори на поверхні мембрани. Якщо здійснити конформаційні зміни мембрани або заблокувати їх, то це зробить неможливим проникнення віруса в клітину. Фулерен С60 є ідеально сферичною структурою для такого механічного блокування. Його адукт з полівінілпіролідоном ефективно гальмував реплікацію вірусів грипу в експериментах на куриних ембріонах та клітинах нирок собаки. При цьому доза сполуки була значно нижче відповідного показника для ремантидину. Антивірусна активність фулерена С60 також показана для цитомегавіруса та вірусів гепатита і везикулярного стоматита. За допомогою комп’ютерного моделювання та на основі ренгеноструктурного аналізу показано, що фулерен С60 володіє компліментарністю до активного центру протеази ВІЛ інфекцій і при взаємодії з ним він інактивує фермент, в результаті чого реплікативний цикл віруса переривається.
    Карбоксіфулерен проявляє ефективну дію проти стрептококових інфекцій та збільшує бактерицидну активність нейтрофілів. На мишах продемонстровано зменшення смертності тварин від менінгіту, що був створений введенням E. coli. Позитивно заряжені похідні фулерену гальмують також ріст Mycobacteriumtuberculosis. Вважається, що антибактеріальна дія карбоксифулерена пов’язана з його можливістю вбудовуватися в мембрани бактерій.
     Наведено приклади протипухлинної дії похідних фулерену. Так С60 суттєво знижує швидкість росту пухлинних клітин лінії Hela 33, а також клітин лімфоцитів людини та епідермальної саркоми Нер-2 на стадії утворення мітотичного веретена. Ліпосоми наповнені фулереном С60 є активним агентом при терапії рака шийки матки.
     Можливості нанотехнологій та матеріалів на їх основі розповсюджуються і на таку галузь фармацевтичної хімії як створення наночастинок (мікронізація) уже відомих в медичній практиці субстанцій. Існує безліч технологічних прийомів для такого подрібнення субстанцій. Їх результатом є отримання відповідних нанокристалів та наносуспензій. Нанокристали мають деякі переваги порівняно з іншими модифікованими формами субстанції: 1) високий (до 100%) вміст в лікарській формі; 2) передбачена швидкість розчинення, що залежить тільки від структури наноматеріалу; 3) простота та доступність виробництва. Субстанції, створені у вигляді наносуспензій з успіхом використовуються для регуляції біодоступності таких лікарських препаратів, як амфотерицин В, даназол, такролим. Така форма субстанції дозволяє регулювати дозу ліків та їх фармакокінетичний профіль.
     Окрім розробки (конструювання) іноваційних лікарських засобів, з використанням різних підходів медичної хімії в області фармацевтичної хімії велике значення надається підвищенню ефективності вже відомих препаратів. Зазначене досягається за рахунок створення так званих проліків та використання допоміжних речовин в складі лікарської форми, що кардинально змінює фізико-хімічні властивості фармацевтично-активного інгредієнту (субстанції). Мається на увазі створення засобів (систем) доставки препарату в організм по призначенню. Ліки, що мають такі системи мають низку переваг в порівнянні з вихідними сполуками: 1) підвищується розчинність сполук; 2) поліпшується їх проникнення в клітини та біодоступність; 3) з’являється можливість перетинати гісто-гематичні, в тому числі і гематоенцефалічний бар’єри; 4) реагувати на особливості рН середовища.
     Особливе значення в створенні систем доставки лікарських речовин належить наноматеріалам (наноносіям). На відміну від інших матеріалів, що можуть використовуватися з аналогічними цілями нанострукції володіють властивостями, притаманними тільки їм: 1. Розміри частинок та розгалужена поверхня дає змогу препарату використовувати як міжклітинний та крізьклітинний транспорт. 2. Контрольоване вивільнення субстанції з лікарською форми та ціленаправлене досягнення біофази дії. 3. Стабільність субстанції в технологічній схемі приготування лікарської форми. 4. Наведення лікарського засобу до біомішені, використовуючи, наприклад, магнітні або термічні чинники. 5. Системи дозволяють використовувати різні способи введення.
     Наноносії бувають двох видів: 1. Наноутворення, що складають монолітні сферичні форми, вміщуючі субстанцію по всій масі наночастинки, або тільки на її поверхні. Вивільнення діючої речовини відбувається поступово з швидкістю, що може бути контрольованною. 2. Наноматеріали, що мають порожнисті сферичні контейнери (товщина стінки ≈10-30 нм), які наповнені рідиною з розчиненими субстанціями. Вивільнення останніх здійснюється за рахунок їх дифузії крізь стінку. Швидкість процесу контролюється конструкцією наноматеріала та способом його отримання.
     Біофармацевтичні властивості наноносіїв обумовлені їх структурою. Найбільш поширеним є: ліпосоми, емульсії, полімери, керамічні, металічні, вуглецеві наноматеріали та квантові точки.
     Ліпосоми (120-250 нм) – ліпідні нанокапсули, що складаються з ліпідної оболонки, у яких «хвости» жирних кислот спрямовані усередину. Деякі з них мають водне оточення, покрите бішаровою ліпідною мембраною. Амфіфільні властивості речовин, що складають бішар ліпосом роблять їх схожими до біологічних мембран. В залежності від розміру та ламелярності (кількості шарів) ліпосоми поділяються на: малі оліголамелярні, великі одношарові та багатошарові везікули. Активна сполука, якщо вона гідрофільна, може бути вміщена у водне середовище, або в ліпідний шар, якщо вона – ліпофільна. Серед нових форм ліпосом особливе місце займають так звані ліпосоми «невидимки» («stealth» liposomes), що не взаємодіють з імуною системою, тому мають тривалий період напіввиведення.
     Наночастинки на основі полімерів (20-250 нм) володіють більш значною стабільністю в біологічних рідинах, але на відміну від ліпосом можуть викликати побічну дію. Нещодавно було сконструйовано розчині у воді полімерні гібриди. Це кон’югати, що вміщують молекули полімера та білку. Вони поліпшують стабільність останнього та продовжують час його перебування в крові. Кон’югати, що вміщують полімерні частинки (хітозан) та ліки використовуються для покращення біодоступності та доставки до біомішені.
     Керамічні наночастинки є носіями ліків створених на основі нанокапсул (15-30 нм), покритих діелектричними матеріалами (кремній, титан, алюміній). Вивільнення активної сполуки з них має місце після руйнування нанокапсул під дією опромінення. Наприклад, дозоване вивільнення інсуліну відбувається при нагріванні поверхні шкіри у місці введення наносфери. Недоліком таких нанокапсул є те, що вони не біодеградують в організмі та накопичуютья в різних органах та тканинах. Щодо нанокапсул покритих золотом, то їх використання обмежується діагностичними цілями. В той же час, є відомості про те, що наночастинки золота на поверхні яких знаходяться дендримери (розгалужені нанополімери 2-10 нм), використовуються не тільки для діагностики пухлин (флуоресценція), але й для знищення останніх за рахунок нагріву золота за допомогою лазера або інфрачервоного опромінення. Наноемульсії (ліпідні наночастинки) відносяться до різновиду жирових емульсій і вони використовуються для таких лікарських форм як нітрогліцерин, таксол, діазепам, амфотерицин В.
     Заслуговують особливої уваги роботи по створенню так званих магнітних носіїв. Так кварцові капсули (70 нм) з феромагнітними частинками всередині, що мають вектори до пухлинних клітин накопичуються в них та активуються при дії імпульсного магнітного поля. Активація магнітних частинок може здійснюватися та іншими шляхами. Наприклад, електричними полями, рентгеновськими проміннями та світлом.
     Фулерени та вуглецеві нанотрубки (0,4х100 нм) використовуються у фармацевтичних розробках як контейнери цільоспрямованої доставки лікарських засобів [28]. Створені на їх основі так звані SWNT-системи є придатними носіями ліків, білків, а також використовуються в геній терапії та лікуванні онкологічних хвороб. Значним недоліком, що стримує використання фулеренів та нанотрубок є то, що вони не деградують в живих організмах тому накопичуються, що сприяє виникненню побічної дії.